Зет препараты от бессонницы

Небензодиазепины (иногда в разговорной речи называемые «Z-препаратами») представляют собой класс психоактивных веществ, подобных бензодиазепинам по природе. Фармакодинамика небензодиазепинов почти полностью совпадает с фармакодинамикой бензодиазепиновых препаратов, и, следовательно, препараты имеют подобные преимущества, побочные эффекты и риски. Небензодиазепины, однако, имеют неодинаковые или совершенно различные с бензодиазепинами химические структуры и, следовательно, не имеют отношения к бензодиазепинам на молекулярном уровне.

Классы

Фармакология

Небензодиазепины являются положительными аллостерическими модуляторами ГАМК-А рецептора. Как и бензодиазепины, они проявляют свое действие путем связывания и активации бензодиазепинового участка рецепторного комплекса.

История

Небензодиазепины продемонстрировали эффективность при лечении нарушений сна. Имеются ограниченные данные, позволяющие предположить, что толерантность к небензодиазепинам развивается медленнее, чем к бензодиазепинам. Тем не менее, данные ограничены, поэтому никаких выводов сделать нельзя. Относительно долгосрочных эффектов небензодиазепинов данные также ограничены. Между Z-препаратами существуют некоторые различия, например, залеплон не вызывает толерантности и эффектов рецидива.

Фармацевтика

Первыми тремя небензодиазепинами на рынке были так называемые «Z-препараты» Зопиклон, Золпидем и Залеплон. Все три препарата являются седативными средствами, и используются исключительно для лечения легкой бессонницы. Они более безопасны, чем барбитураты старого поколения, особенно при передозировке, и, по сравнению с бензодиазепинами, имеют меньшую тенденцию индуцировать физическую зависимость и привыкание. Z-препараты приобрели широкую популярность в качестве средств для лечения бессонницы, особенно у пожилых пациентов. Длительное применение таких препаратов не рекомендуется, поскольку у пациента может развиваться толерантность и привыкание. Опрос пациентов, использующих небензодиазепиновые Z-препараты и бензодиазепиновые успокоительные средства, показал отсутствие различия в докладах относительно побочных эффектов, о которых сообщили 41% пользователей. Пользователи Z-препаратов чаще сообщали о попытках бросить принимать снотворные препараты, чем пользователи бензодиазепинов. Эффективность препаратов также не отличалась.

Побочные эффекты

Z-препараты не лишены недостатков, и все три соединения производят побочные эффекты, такие как выраженная амнезия, и реже – галлюцинации, особенно при использовании в больших дозах. В редких случаях прием таких препаратов может приводить к состоянию фуги, в которой пациент может выполнять относительно сложные действия, в том числе приготовление пищи или вождение автомобиля, находясь без сознания и не имея впоследствии воспоминаний о происшедших событиях после пробуждения. Хотя этот эффект является довольно редким (и также наблюдается при приеме некоторых седативных препаратов предыдущего поколения, таких как темазепам и секобарбитал), он может быть потенциально опасным, поэтому продолжается поиск новых соединений с улучшенным профилем побочных эффектов.
Дневная тревожность, связанная с прекращением приема, может также наблюдаться в результате постоянного ночного применения небензодиазепинов, таких как зопиклон.
Побочные эффекты препаратов этого класса могут отличаться из-за различий в метаболизме и фармакологии. Например, бензодиазепины длительного действия могут накапливаться в организме, особенно у пожилых людей или лиц с заболеваниями печени. Бензодиазепины короткого действия связаны с более высоким риском более серьезных симптомов отмены. В случае с небензодиазепинами, залеплон может быть наиболее безопасным с точки зрения седации на следующий день после приема, и, в отличие от золпидема и зопиклона, залеплон не увеличивает риска дорожно-транспортных происшествий, даже при применении в середине ночи, благодаря его ультракороткому периоду полураспада.

Повышенный риск депрессии

Было заявлено, что бессонница может вызывать депрессию, из-за чего предполагается, что средства от бессонницы могут помочь при лечении депрессии. Тем не менее, анализ данных клинических испытаний, представленных FDA в отношении золпидема, залеплона и эсзопиклона, показал, что эти седативные снотворные средства больше, чем в два раза, увеличивают риск развития депрессии, по сравнению с плацебо. Снотворные средства, таким образом, могут быть противопоказаны пациентам, страдающим или подверженным риску депрессии. Снотворные средства скорее приводят к депрессии, чем избавляют от нее. Исследования показали, что у долгосрочных пользователей седативных снотворных средств наблюдается заметно повышенный риск самоубийств, а также общее увеличение риска смертности. С другой стороны, было установлено, что когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) при бессоннице улучшает качество сна и общее психическое самочувствие.

Зависимость и прекращение приема

Прием небензодиазепинов не следует прекращать внезапно, если препараты принимаются в течение более нескольких недель, из-за риска рецидива и острых реакций отмены, которые могут напоминать реакции, наблюдаемые при отмене бензодиазепинов. Лечение обычно включает постепенное сокращение дозы в течение недель или нескольких месяцев, в зависимости от пациента, дозировки и продолжительности времени лечения. Если этот подход не работает, можно попробовать перейти к использованию эквивалентной дозы бензодиазепинов длительного действия (например, хлордиазепоксида или диазепама) с последующим постепенным снижением дозы. В крайних случаях и, в частности, при наличии тяжелой зависимости и / или злоупотребления, может потребоваться проведение стационарной детоксикации с флумазенилом.

Канцерогенность

В Журнале Клинической Медицины Сна был опубликован систематический обзор медицинской литературы по препаратам против бессонницы и была выражена обеспокоенность по поводу агонистов бензодиазепиновых рецепторов, бензодиазепинов и Z-препаратов, которые используются как снотворные. Обзор показал, что почти все испытания нарушений сна и препаратов спонсировались гигантами фармацевтической промышленности. Было установлено, что отношение положительных результатов, благоприятных для отрасли, в спонсируемых промышленностью испытаниях, было в 3,6 раза выше, чем в неспонсируемых промышленностью исследованиях и что 24% авторов не раскрывают факта финансирования своих опубликованных работ фармацевтическими компаниями. В документе было указано, что существует мало исследований снотворных средств, не зависимых от производителей лекарств.
Автор выразил обеспокоенность относительно отсутствия обсуждения побочных эффектов бензодиазепиновых агонистов, например, значительного повышения риска инфекции, рака и повышенной смертности в испытаниях снотворных средств и чрезмерного акцента на положительных эффектах. Ни один производитель снотворных средств не попытался опровергнуть эпидемиологические данные, показывающие, что использование их продукта коррелирует с повышенной смертностью. Автор заявил, что «в основных испытаниях снотворных средств необходимо более подробно изучить возможные неблагоприятные эффекты снотворных, такие как слабость в дневное время суток, инфекции, рак и смерть, и взвесить полученный баланс выгод и рисков». В клинических испытаниях данных небензодиазепиновых снотворных обнаруживается значительное увеличение риска заболеваемости раком кожи и развития опухолей по сравнению с плацебо. Также наблюдалось развитие других видов рака, таких как рак головного мозга, легких, кишечника, молочной железы и мочевого пузыря. У пользователей небензодиазепинов также наблюдалось увеличение риска инфекций, возможно, из-за ослабления иммунной функции. Предполагается, что причиной увеличения риска развития рака было либо подавление иммунной функции, либо сами вирусные инфекции.
Первоначально FDA колебалось относительно утверждения некоторых небензодиазепинов из-за опасений относительно увеличения риска рака. Автор сообщил, что в связи с тем, что FDA требует отчетности по благоприятным и неблагоприятным результатам клинических исследований, данные Нового Лекарственного Приложения FDA являются более надежными, чем данные рецензируемой литературы. В 2008 году FDA снова проанализировало свои данные и подтвердило повышенный риск развития рака в рандомизированных исследованиях препаратов по сравнению с плацебо, но пришло к выводу, что риск рака не связан с необходимостью принятия регулирующих мер.

Пожилые пациенты

Небензодиазепиновые снотворные средства, близкие к бензодиазепинам, вызывают нарушения в балансе тела и устойчивости в положении стоя у лиц, просыпающихся в течение ночи или на следующее утро; часто сообщается о падениях и переломах бедра. Совместное применение с алкоголем усиливает эти нарушения. По отношению к этим нарушениям развивается частичная, но неполная, толерантность. В целом, небензодиазепины не рекомендуются для пожилых пациентов в связи с повышенным риском падений и переломов. Подробный обзор медицинской литературы относительно контроля бессонницы, в том числе у пожилых людей, показал, что существует достаточно доказательств эффективности и долговременных преимуществ немедикаментозного лечения бессонницы у взрослых всех возрастных групп. По сравнению с бензодиазепинами, небензодиазепиновые снотворные и успокоительные средства демонстрируют мало преимущества в эффективности или переносимости у пожилых людей. Было обнаружено, что новые препараты, такие как агонисты мелатонина, могут быть более подходящими и эффективными средствами для лечения хронической бессонницы у пожилых людей. Длительное применение седативных снотворных при бессоннице не имеет доказательной базы и не рекомендуется по причинам возможного развития таких побочных эффектов, как когнитивные нарушения (антероградная амнезия), дневная седация, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений. Кроме того, все еще предстоит определить эффективность и безопасность длительного использования этих средств. Был сделан вывод о том, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить долгосрочные эффекты лечения и наиболее подходящую стратегию лечения пожилых людей, страдающих хронической бессонницей.

Полемика

Обзор литературы относительно снотворных препаратов, включая небензодиазепиновые Z-препараты, приводит к выводу о том, что прием таких препаратов связан с неоправданным риском для здоровья человека и не имеет доказательств долгосрочной эффективности ввиду развития толерантности. Риски включают в себя зависимость, аварии и другие неблагоприятные последствия. Постепенное прекращение приема снотворных средств приводит к улучшению здоровья без ухудшение сна. Желательно назначать снотворные средства лишь в течение нескольких дней при низкой эффективной дозе, а у пожилых людей – по возможности вообще избегать приема снотворных.

Новые соединения

Совсем недавно был разработан ряд неседативных анксиолитических средств, полученные из тех же структурных семей, что и Z-препараты, например, alpidem (Ananyxl) и pagoclone, и эти препараты были одобрены для клинического использования. Небензодиазепиновые препараты действуют гораздо более избирательно, чем старые бензодиазепиновые анксиолитики, вызывая эффективное расслабление при тревожности/панике практически без седации, антероградной амнезии или противосудорожных эффектов, и, таким образом, потенциально являются более эффективными, чем старые успокоительные препараты. Тем не менее, анксиолитические небензодиазепины широко не используются и многие из них провалились после начальных клинических испытаний, остановив множество проектов, в том числе alpidem, indiplon и suriclone.

Список Z-препаратов