Лекарственные средства при бессоннице фармакология

Снотворные препараты

Снотворные препараты. Фазы сна
Сон является жизненной необходимостью для человека. Здоровые люди проводят во сне приблизительно 1/3 часть жизни. При этом крайне важным фактором здоровья человека является достаточное время сна. Между тем, в наш век многие люди жалуются на недостаточность сна, бессоницу, в результате чего увеличивается количество потребляемых снотворных и успокаивающих средств. Часто они используются без разбора, так как их число велико. Нередко к ним развивается привыкание, а также развиваются острые отравления.
Физиологическая активность связана с циркадными ритмами, чередуются фазы сна и бодрствования.

Фазы сна:
1. стадия А – «расслабленного бодрствования» переход от бодрствования ко сну.
2. стадия В – латентный период сна засыпание (самый поверхностный сон)
3. стадия С – поверхностной сон, спящий человек уже не реагирует на слабые внешние раздражители
4. стадия D – умеренно глубокий сон
5. стадия Е – глубокий сон

Последние 2 стадии выделяются по чисто физиологическим параметрам. В этих стадиях – резкое снижение болевой чувствительности, отсутствие реакции на сильные раздражители. Ото охранительные стадии. Отдыхает ЦНС, прекращается поток болевой импульсации. После сильного болевого раздражителя человек спит – защитный характер.

На основании электраэнцефалиграмм выделяют:
1. Медленный синхронизированный сон 75 – 80%
2. Быстрый десинхронизированный сон 20 – 25%

Во время сна переработка информации полученной в течение дня и предшествующие дни. В фазе быстрого сна человек видит сны.Чередование быстрой и медленной фазы за ночь 4 раза.

• Инсомния – расстройства, связанные с трудностями начала или поддержания сна.
• Гиперсомния – повышенная потребность в сне (более 12 часов).

Более раннее или позднее засыпание, сон в дневное время суток, бодрствование в ночные часы – нарушение режима и смена часовых поясов может привести к расстройству ритму сна.
Инверсия циклов сна – процесс, когда происходит перестройка засыпания организма (днем спит, ночью нет)
Назначение снотворных производится с целью восстановление физиологического сна.

К снотворным относятся средства, способствующие развитию и нормализации сна (вызывающие желание спать). Число снотворных средств в настоящее время велико. Но практическое значение имеют только несколько групп препаратов.

Снотворные препараты. Классификация

По химическому строению:
1. Барбитураты
Барбитураты длительного действия (6 – 8 ч) (барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал, эстимал)
Барбитураты средней продолжительности действия (4 – 6 ч) (этаминал-натрия)
2. Производные бензодиазепина и других гетероциклических систем (нитразепам, неозипам, радедорм, триксолам, рогипнол)
3. Снотворные алифатического ряда (хлоргидрат, хлоробутанолгидрат, бромизовал, натрия оксибутират)

По поколениям:
1-ое поколение – средства с наркотическим типом действия: барбитураты (барбитал, барбитал – Na, эстимал, этаминал – Na, фенобарбитал и др.) и алифатического ряда (хлоралгидрат, хлоробутанолгидрат (хлорэтон), бромизовал Na оксибутират)

2- ое поколение – производные безодиазепина: нитразепам, флунитразепам, триазолам, феназепам, бротизолам. Появились в 60-ых годах. Имеют гипоногенное, успокаивающее, центральное, нейролаксирующее действие. Сон более физиологичен.
Побочные действия: дневная сонливость, головная боль, нарушение координации, лекарственная зависимость сильнее, чем барбитураты

3-ие поколение – современные: зопиклон, имован
Применяются при хронических нарушениях сна, при ночных пробуждениях, при затрудненном засыпании, расстройства равновесия
Побочные действия: головная боль, сонливость в дневное время, кошмарные галлюцинации.

Снотворные препараты. Качества:

• эффективный гипнотик
• способствовать быстрому наступлению сна
• способствовать поддержанию сна
• после окончания утреннего пробуждения нет ощущения вялости, разбитости, усталости
• не должен оказывать выраженных побочных влияний на пациента, это не должно препятствовать хорошей социальной адаптации пациента

Противогистаминные препараты пробовали применять в качестве снотворных, так появился препарат Донормил – производное этанол амина, выпускается виде таблеток, шипучие таблетки для растворения. Механизм действия: центральное действие на мускариновые рецепторы и на гистаминные Н1 рецепторы, расположенные в ЦНС. Не нарушает фазы нормального сна и мало влияет на циркадные ритмы.
Но следует помнить, что одновременно с барбитуратами усиливается угнетающее действие на ЦНС.

Снотворные препараты. Общие принципы назначения
1. Начинать лечение нарушения сна с растительных снотворных препаратов или с содержанием мелатонина
2. Преимущественное использование короткоживущих препаратов, типа зопиклона (пиклодорм). Барбитураты способны подвергаться кумуляции, накапливаться в тканях развитие абстинентного синдрома
3. Длительность назначение не должна превышать 3 недель (оптимально 10-14 дней)
4. Пациентам старших возрастных групп назначать половину суточной дозировки, учитывать взаимодействие с другими лекарствами
5. Учитывать синдром апноэ во сне
6. Больным, длительно получающим снотворные, необходимо проводить «лекарственные каникулы».

Снотворные препараты. Фенобарбитал
Фенобарбитал (порошок и таблеки по 0, 005, 0, 05, 0, 1).

Различают 3 основных фармакологических эффекта барбитуратов и, в частности, фенобарбитала:
1. Снотворный эффект. Обычно этот эффект проявляется через 30-40-50 минут после приема внутрь таблетки фенобарбитала и в среднем продолжается 8-10 часов. Это длительно действующий препарат.
2. В малых дозах, составляющих 1/3-1/5 и менее от снотворной дозы, фенобарбитал оказывает седативный, успокаивающий эффект.
3. Противосудоржный, а точнее, противоэпилептический эффект. Надо сказать, что все барбитураты оказывают противосудорожное действие. Данный препарат специфически активен для профилактики больших, генерализованных судорожных эпилептических припадков (Grand mal). Практически неактивен при малых эпилептических припадках (Petit mal).
4. Кроме того, фенобарбитал повышает активность микросомальных ферментов печени.

Показания к применению барбитуратов (фенобарбитала).
1. Фенобарбитал используют как седативное средство. С этой целью используют барбитураты редко, так как их в настоящее время в большинстве случаев заменяют бензодиазепинами, обладающими явными преимуществами. На сегодня седативный эффект фенобарбитала отошел на задний план.
2. Фенобарбитал используется в качестве снотворного. Как снотворное он назначается при разных, любых видах бессоницы. Однако здесь есть одно но, о котором нужно всегда помнить. Выписывая рецепт фенобарбитала в качестве снотворного, врач обязан в сигнатуре указать, что прием таблетки больной должен осуществить за 40-50 минут до сна. Более того, следует четко пояснить больному, что это значит. Дело в том, что характер сна очень индивидуален, варьирует у разных лиц. У одних сон глубокий, у других поверхностный и чуткий. В последнем случае человек засыпает с турдом, спит меньше, чаще просыпается. Продолжительность сна у такого человека уменьшается, либо сон тяжелый, со сновидениями и кошмарами.
3. Фенобарбитал, стимулируя функции печени, повышает продукцию глюкуронилтрансферазы, обеспечивающей метаболизм билирубина, поэтому его применяют для лечения некоторых типов желтухи новорожденных.

Побочные эффекты барбитуратов (Фенобарбитала)
Наиболее существенным побочным эффектом всех снотворных, а барбитуратов особенно, является эффект последствия. Этот эффект проявляется в том, что даже после однократного приема барбитуратов на следующий день после пробуждения человека ощущает вялость, разбитость, нарушение психомоторных реакций, адинамию, чувство неудовлетворенности сном, сонливость, раздражительность, тошноту. Это состояние и есть эффект последствия, последействие. По английски это называется удачным термином “Hang over” эффект, то есть дословно “похмелье”.

Последствие обусловлено 2-мя причинами.
1. Барбитураты медленно выводятся из организма, а значит длительно действуют. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последствие. Так, например, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50 процентов (t 1/2 – полупериод выведения) происходит примерно через 3-4 дня, а поэтому и последствие наблюдается практически всегда и очень выражено. Следует также отметить, что для барбитуратов при их повторном применении характерна материальная кумуляция, что связано с их медленной элиминацией и связыванием барбитуратов с белками плазмы.
2. Второй причиной последствия является то, что барбитураты существенно нарушают нормальную структуру сна. В структуре сна здорового человека различают 2 типа сна. Такое разделение осуществлено на основании данных ЭЭГ, электроокуло- и электромиограммы с помощью электрофизиологических исследований сна человека. Один тип сна характеризуется появление “сонных веретен” и медленных, достаточно высоких, волн на ЭЭГ, неподвижностью глазных яблок и напряжением мышц подчелюстной области.
Это так называемый “медленный” сон, медленноволновый сон (ортодоксальный, передмозговой, синхронизированный сон). Другой тип сна характеризуется исчезновением “сонных веретен” на ЭЭГ, глазные яблоки находятся в быстром движении, мышцы подчелюстной области расслаблены. Этот тип сна относится к быстрому или парадоксальному сну (заднемозговой, десинхронизированный). Быстроволновый сон в англоязычной литературе еще обозначают как REM-фаза. Быстрый сон характеризуется повышением АД и тахикардией.

Парадокс этого сна состоит в том, что несмотря на глубокий сон человека, на ЭЭГ регистрируется картина, свойственная периоду бодрствования; это свидетельствует о высокой интенсивности в данное время обменных процессов в нейронах, процессов консолидации памяти. Быстрый сон сопровождается сновидениями, повышением кровотока в мозге. У здоровых молодых лиц медленный сон предшествует быстрому, который в течение ночи наступает с интервалами около 90 минут. Быстрый сон по времени составляет 20-30 минут по нескольку раз за ночь и в целом занимает около 20-25 процентов от общего времени сна.

Нормальный сон, состоящий из двух типов, может меняться при различных заболеваниях, а также под влиянием лекарственных средств. Угнетение фенобарбиталом функциональной активности специфических и неспецифических структур ствола головного мозга и корковых анализаторов приводит к развитию снотворного действия препарата. Оказалось, что большинство снотворных средств, а точнее все препараты, а особенно барбитураты, существенно изменяют нормальную структуру сна.

Прежде всего это касается “быстроволнового” сна, когда увеличивается латентный период появления первой фазы “быстрого” сна, уменьшается общая продолжительность его. Длительность, “удельный вес” медленноволновой фазы сна, соответственно возрастает. Другими словами, барбитураты (фенобарбитал) угнетает REM-фазу, подавляет ее. Поэтому и отмечается развитие эффекта последействия.

Побочные эффекты при отмене барбитуратов:
1. Отмена снотворных, барбитуратов сопровождается феноменом “отдачи”, выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом, продолжительность “быстрого” сна определенное время превышает обычные величины, отмечается обилие сновидений, кошмары, частые пробуждения. В этой связи поиск идеальных снотворных средств весьма актуален.
2. При неоднократном применении барбитуратов быстро развивается толерантность, что связывается со способностью барбитуратов индуцировать активность микросомальных ферментов гепатоцитов. Последнее ускоряет метаболизм антикоагулянтов для приема внутрь, глюкокортикоидов, бутадиона.
3. Фенобарбитал может взаимодействовать и усиливать (потенцировать) действие алкоголя, антигистаминных средств (гистамина), транквилизаторов.
4. К барбитуратам развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая).
5. Кроме того, к побочным эффектам относят также возбуждение, головную боль, рвоту, мышечные боли, аллергические реакции, анемию.

Снотворные препараты. Нитразепам
Следующая группа снотворных средств – это снотворные из группы транквилизаторов. Прежде всего Нитразепам (Nitrazepamum – таблетки по 0, 005 и 0, 01), являющийся производным бензодиазепина. Многие транквилизаторы, относящиеся к группе бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью (нитразелам, сибазон, или диазепам, феназепам).

Но у нитразепама это свойство является доминирующим, поэтому последний и находит в настоящее время широкое применение как снотворное средство. Несмотря на то, что это один из препаратов современных транквилизаторов, по основному фармакологическому эффекту нитразпам относят к снотворным. В нашей стране препарат выпускается под названием нитразепам, в Венгрии – эуноктин, в Германии выпускается как радедорм.

Нитразепам является одним из лучших снотворных препаратов. Обладает:

• снотворной,
• седативной (транквилизирующей),
• противосудорожной,
• миорелаксирующей (мышечно-расслабляющей) активностью.

Обладает целым рядом преимуществ как снотворное перед барбитуратами.

1. Действует через 20-30 минут после принятия таблетки.
2. Снотворный эффект длится 6-8 часов.
3. Обладает большей широтой терапевтического действия и поэтому практически исключает возможность отравления; нитразепам менее токсичен.
4. Главное преимущество то, что нитроозепам в меньшей степени, чем барбитураты, подавляет REM-фазу сна, то есть в меньшей степени изменяет структуру сна. Клинически сон, вызыванный нитрозепамом, более освежающий, с менее выраженным по сравнению с барбитуратами эффектом последействия (T 1/2 = 18-34 часа).
5. Нитразепам почти не индуцирует активность микросомальной ферментной системы печени.
6. Меньше взаимодействует с другими препаратами, хотя может как и барбитураты, усиливать и пролонгировать действие средств для наркоза, спирта этилового, наркотических анальгетиков.
7. К нитразепаму реже развивается наркомания.

Благодаря перечисленным преимуществам в настоящее время нитразепам и аналогичные ему бензодиазепины считаются препаратами выбора в качестве снотворных средств. Особенно эффективны такие средства при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.